Кагрилинтид нь цусан дахь глюкозын хэмжээ, хоолны дуршлыг зохицуулдаг нойр булчирхайгаас ялгардаг даавар болох амилиныг дуурайдаг синтетик пептид юм.Энэ нь 38 амин хүчлээс бүрдэх ба дисульфидын холбоог агуулдаг.Кагрилинтид нь тархи, нойр булчирхай, яс зэрэг янз бүрийн эдэд илэрхийлэгддэг G уурагтай хосолсон рецепторууд болох амилин рецептор (AMYR) ба кальцитонин рецепторуудтай (CTR) холбогддог.Эдгээр рецепторуудыг идэвхжүүлснээр кагрилинтид нь хүнсний хэрэглээг бууруулж, цусан дахь глюкозын хэмжээг бууруулж, эрчим хүчний зарцуулалтыг нэмэгдүүлдэг.Кагрилинтид нь илүүдэл өөх тос, чихрийн шижин, зүрх судасны өвчин, хорт хавдар үүсэх эрсдлийг нэмэгдүүлдэг бодисын солилцооны эмгэг болох таргалалтын эмчилгээний боломжит эмчилгээ гэж судалсан.Кагрилинтид нь амьтдын судалгаа, эмнэлзүйн туршилтуудын үр дүнд 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй эсвэл таргалалтгүй таргалалттай өвчтөнүүдэд мэдэгдэхүйц жин хасч, гликемийн хяналт сайжирсан болохыг харуулсан.
Зураг 1. AMY3R-тэй холбогдсон кагрилинтидын (23) гомологийн загвар.(A) 23-ын N төгсгөлийн хэсэг (цэнхэр) нь AMY3R-ийн TM домэйнд гүн оршуулсан амфипатик a-helix-ээр үүсгэгддэг бол С төгсгөлийн хэсэг нь эсийн гаднах хэсгийг холбодог өргөтгөсөн конформацийг хүлээн авна гэж таамаглаж байна. рецептор.(29,30) 23-ийн N-төгсгөлд наалдсан тосны хүчил, пролиний үлдэгдэл (фибрилляцийг багасгадаг), С-терминал амид (рецепторыг холбоход зайлшгүй шаардлагатай) зэргийг зөөгч дүрслэлээр тодруулсан.AMY3R нь RAMP3 (рецепторын идэвхийг өөрчлөх уураг 3; улбар шар) -тай холбогдсон CTR (саарал) -аар үүсгэгддэг.Бүтцийн загварыг дараах загварын бүтцийг ашиглан бүтээсэн: CGRP-ийн нарийн төвөгтэй бүтэц (кальцитонин рецептортой төстэй рецептор; pdb код 6E3Y) ба 23 нурууны апо болор бүтэц (pdb код 7BG0).(B) N-терминал дисульфидын холбоо, 14 ба 17-р үлдэгдлийн хоорондох давсны дотоод гүүр, "лейцин цахилгаан товч" болон 4 ба 11-р үлдэгдлийн хоорондох устөрөгчийн дотоод холбоог тодотгож 23-ыг томруулна уу. (Kruse T, Hansen-аас дасан зохицсон). JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Амилин аналогийн үүрэг гүйцэтгэгч. J Med Chem. 2021 8-р сарын 12;64(15):11183-11194.)
Кагрилинтидын биологийн хэрэглээний зарим нь:
Кагрилинтид нь хоолны дуршил, энергийн тэнцвэрийг хянадаг тархины хэсэг болох гипоталамус дахь мэдрэлийн эсийн үйл ажиллагааг зохицуулж чаддаг (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lozanne)).Кагрилинтид нь өлсгөлөнг өдөөдөг орексиген мэдрэлийн эсүүдийн үйл ажиллагааг зогсоож, өлсгөлөнг дарангуйлдаг анорексиген мэдрэлийн эсүүдийг идэвхжүүлдэг.Жишээлбэл, кагрилинтид нь нейропептид Y (NPY) ба агутитай холбоотой пептидийн (AgRP) хоёр хүчтэй орексиген пептидийн экспрессийг бууруулж, проопиомеланокортин (POMC) болон кокаин ба амфетаминаар зохицуулагддаг транскрипт (CART), хоёр экспрессийг нэмэгдүүлэх боломжтой. гипоталамусын нуман цөмд анорексиген пептидүүд (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Кагрилинтид нь биеийн энергийн төлөв байдлыг илэрхийлдэг даавар болох лептины ханасан нөлөөг сайжруулдаг.Лептин нь өөхний эдээр ялгардаг ба гипоталамусын мэдрэлийн эсүүд дээрх лептин рецепторуудтай холбогдож, орексиген мэдрэлийн эсийг дарангуйлж, анорексиген мэдрэлийн эсийг идэвхжүүлдэг.Кагрилинтид нь лептины рецепторуудын мэдрэмжийг нэмэгдүүлж, лептины генийн илэрхийлэлд үзүүлэх нөлөөг зуучлагч транскрипцийн хүчин зүйл болох дохионы хувиргагч ба транскрипц 3-ын идэвхжүүлэгч (STAT3)-ийн лептинээр өдөөгдсөн идэвхжүүлэлтийг сайжруулдаг (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol). .Эдгээр нөлөө нь хоол хүнсний хэрэглээг бууруулж, эрчим хүчний зарцуулалтыг нэмэгдүүлж, жин хасахад хүргэдэг.
Зураг 2. Кагрилинтид 23-ыг арьсан дор хэрэглэсний дараа харханд хэрэглэсэн хүнсний хэмжээ (Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Клаузен ТР, Йоханссон Е, Фулле С, Скайггебжерг РБ, Раун К. Удаан үйлчилдэг амилин аналог Кагрилинтидийн хөгжил. J Med Chem. 2021 оны 8-р сарын 12;64(15):11183-11194.)
Кагрилинтид нь цусан дахь глюкозын түвшинг хянадаг хоёр даавар болох инсулин ба глюкагоны шүүрлийг зохицуулж чаддаг.Кагрилинтид нь нойр булчирхайн альфа эсээс глюкагоны шүүрлийг дарангуйлдаг бөгөөд энэ нь элэгний глюкозын хэт их үйлдвэрлэлээс сэргийлдэг.Глюкагон нь элэг дэх гликогенийн задрал, глюкозын нийлэгжилтийг идэвхжүүлж, цусан дахь сахарын хэмжээг нэмэгдүүлдэг даавар юм.Кагрилинтид нь циклик аденозин монофосфатын (cAMP) түвшин болон кальцийн урсгалыг бууруулдаг дарангуйлагч G уурагтай нийлдэг альфа эсийн амилины рецептор ба кальцитонин рецепторуудтай холбогдож глюкагоны шүүрлийг дарангуйлдаг.Кагрилинтид нь нойр булчирхайн бета эсээс инсулины шүүрлийг идэвхжүүлдэг бөгөөд энэ нь булчин болон өөхний эдэд глюкозын шингээлтийг сайжруулдаг.Инсулин нь элэг, булчинд глюкозыг гликоген болгон хадгалах, өөх тосны эдэд глюкозыг өөх тосны хүчил болгон хувиргаж, цусан дахь глюкозын хэмжээг бууруулдаг даавар юм.Кагрилинтид нь бета эсүүд дээрх амилины рецептор болон кальцитонин рецепторуудтай холбогдож инсулины шүүрлийг сайжруулдаг бөгөөд эдгээр нь cAMP-ийн түвшин болон кальцийн урсгалыг нэмэгдүүлдэг өдөөгч G уурагтай нийлдэг.Эдгээр нөлөө нь цусан дахь глюкозын түвшинг бууруулж, инсулины мэдрэмжийг сайжруулж, 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчнөөс урьдчилан сэргийлэх эсвэл эмчлэх боломжтой (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Кагрилинтид нь яс үүсэх, шингээхэд оролцдог хоёр төрлийн эс болох остеобласт ба остеокластуудын үйл ажиллагаанд нөлөөлдөг.Остеобластууд нь шинэ ясны матриц үүсгэх үүрэгтэй бол остеокластууд нь хуучин ясны матрицыг задлах үүрэгтэй.Остеобласт ба остеокластуудын хоорондын тэнцвэр нь ясны масс, хүчийг тодорхойлдог.Кагрилинтид нь остеобластын ялгарал, үйл ажиллагааг идэвхжүүлдэг бөгөөд энэ нь ясны формацийг нэмэгдүүлдэг.Кагрилинтид нь остеобласт дахь амилины рецепторууд болон кальцитонин рецепторуудтай холбогдож, остеобластын тархалт, амьд үлдэх, матрицын синтезийг дэмждэг эсийн доторх дохионы замыг идэвхжүүлдэг (Корниш нар, 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрилинтид нь остеобластын төлөвшил, үйл ажиллагааг илтгэдэг остеокальцины илэрхийлэлийг нэмэгдүүлж чаддаг (Корниш нар, 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрилинтид нь остеокластын ялгарал, үйл ажиллагааг саатуулдаг бөгөөд энэ нь ясны шингээлтийг бууруулдаг.Кагрилинтид нь остеокластын прекурсорууд дээрх амилин рецепторууд болон кальцитонин рецепторуудтай холбогдож, гүйцсэн остеокластуудад нэгдэхийг саатуулдаг (Cornish et al., 2015).Кагрилинтид нь остеокластын идэвхжил, ясны шингээлтийг илтгэдэг tartrate-тэсвэртэй хүчил фосфатазын (TRAP) илэрхийлэлийг бууруулдаг (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Эдгээр нөлөө нь ясны эрдэс нягтралыг сайжруулж, ясны сийрэгжилтээс урьдчилан сэргийлэх эсвэл эмчлэх боломжтой бөгөөд ясны масс бага, хугарлын эрсдэл нэмэгддэг (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
